Missouri

Trong tiểu bang Missouri, Xa lộ Liên tiểu bang 57 chạy hướng bắc từ Sikeston đến Cầu Cairo I-57 bắt qua Sông Mississippi ở phía nam thành phố Cairo, Illinois.

Sau khi kết thúc chiều đi hướng nam tại Xa lộ Liên tiểu bang 55, xa lộ trở thành Quốc lộ Hoa Kỳ 60 và gặp Quốc lộ Hoa Kỳ 67 tại Poplar Bluff, Missouri. Từ đó Quốc lộ Hoa Kỳ 67 đi hướng nam đến thành phố Little Rock, Arkansas. Tiểu bang Missouri có đề xuất kéo dài I-57 xuống hành lang xa lộ này nhưng kế hoạch này đụng với các kế hoạch của tiểu bang Arkansas nhằm kéo dài Xa lộ Liên tiểu bang 30 lên hướng bắc trên Quốc lộ Hoa Kỳ 67. Quốc lộ Hoa Kỳ 67 đã được nâng cấp lên tiêu chuẩn xa lộ liên tiểu bang

Từ điểm khởi đầu, chiều đi hướng bắc, I-57 và Quốc lộ Hoa Kỳ 60 chạy trùng nhau khoảng 12 dặm.

Illinois

Tại tiểu bang Illinois, Xa lộ Liên tiểu bang 57 chạy từ cầu bắt qua Sông Mississippi lên hướng bắc đến thành phố Chicago. I-57 là xa lộ liên tiểu bang dài nhất trong tiểu bang Illinois. Lộ trình của nó phần lớn đi theo con đường cũ của Quốc lộ Hoa Kỳ 51 tại vùng cực nam nhất của Illinois trước khi đi theo đường xiên hướng đông bắc đến Xa lộ Illinois 37, qua nút giao thông lập thể của nó với Xa lộ Liên tiểu bang 24 gần Pulleys Mill. Sau đó, nó theo Quốc lộ Hoa Kỳ 45 đi tránh các thành phố Champaign và Urbana, và đi theo hướng bắc đến Onarga. Sau đó, nó theo con đường cũ của Quốc lộ Hoa Kỳ 45 và cựu Quốc lộ Hoa Kỳ 54 đến Kankakee. Tại Kankakee, nó đi hướng bắc vào Đại Chicago, gặp Xa lộ Liên tiểu bang 80 tại khu ngoại ô Chicago và nhập vào Xa lộ Liên tiểu bang 94 bên phía nam thành phố Chicago.

I-57 vẫn là xa lộ cao tốc duy nhất tại Chicago không có tên gọi phổ thông ngoài mã số.